Полиморфизмы (генная вариабильность) MTHFR обнаруживаются более чем у 60–80% населения и многие женщины при этом абсолютно нормально беременеют и вынашивают.
Именно поэтому существуют до сих пор споры между репродуктолагами стоит ли вмешиваться и учитывать эту конкретную генетику у мужчин и женщин.
Однако, наличие полиморфизмов MTHFR может сочетаться с другими полиморфизмами, гормональными дисбалансами, нутридефицитами, влиянием окружающей среды, которые приводят к проблемам фертильности и потерям, причём многократным, беременностей.
MTHFR — метилентетрагидрофолатредуктаза, фермент, который активирует преобразование фолата в метилфолат и производит доноров метильных групп (СН3) для большого биохимического пути — МЕТИЛИРОВАНИЯ.
Поскольку MTHFR является самым медленным ферментом в этом большом биохимическом процессе, варианты, снижающие функцию MTHFR, могут поставить под угрозу весь путь.
Метилирование — очень важный биохимический путь, в котором метильные группы (CH3) используются для:
- Реакции на стресс
- Детоксикации
- Синтеза нейротрансмиттеров
- Синтеза глутатиона
- Гормональной регуляции
- Производства клеточной энергии
- Нейтрализации свободных радикалов
- Поддержки надлежащего ответа иммунной системы
- Выработки желудочной кислоты и жёлчных солей
- Иммунной функции моноцитов и лимфоцитов — два типа иммунных клеток, должны быть метилированы, чтобы стать активными.
- Деактивации или активации гормонов
- Миелинизации нервных окончаний
- Синтеза ДНК
- Метаболизма эстрогенов и многое другое
MTHFR — это фермент, который участвует в выработке ключевого донора метильных групп (CH3) — S-аденозилметионина — SAMe.
При этом происходит трансформация аминокислоты ГОМОЦИСТЕИНА в МЕТИОНИН. Гомоцистеин в избытке — это токсичный продукт.
ТОЛЬКО НЕДАВНО, беременных женщин начали тестировать на гомоцистеин, в США до сих пор этого не делают, по крайней мере, рутинно. Это не стандарт медицинской помощи в США. Не тестируют его и терапевты, и даже кардиологи. В наиболее «альтернативных» штатах, да, чаще такое делают врачи, чем в более «классических». У меня был опыт сравнить Флориду и Айову. Во Флориде неврологи часто смотрят уровни вит Д, вит В12, гомоцистеин. В Айове на вопрос о тесте на гомоцистеин и даже витамин Д будут отмахиваться, причём все специалисты.
«Женщины с СПКЯ имеют кластер сердечно-сосудистых факторов риска: ожирение, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе и артериальная гипертензия. Гомоцистеин признанный фактор риска ССЗ. Исследования показывают, что высокочувствительный С-реактивный белок — hS, гомоцистеин и адипонектин абнормальны у женщин с СПКЯ. Возможные детерминанты повышенной концентрации гомоцистеина до сих пор обсуждаются авторами, обнаружившими значительную корреляцию между гомоцистеином и резистентностью к инсулину или гиперандрогенией».
Простыми словами, у женщин с СПКЯ нередко повышен гомоцистеин, который связывают с характерной для них инсулинорезистентностью и повышенным уровнем андрогенов. А в метаболизме гомоцистеина большую роль играет процесс преобразования менее активной формы фолиевой кислоты в активную.
В частности фермент MTHFR преобразует фолиевую — 5,10-метилентетрагидрофолат в форму 5 — метилтетрагидрофолата. Активная форма фолиевой кислоты — 5-метилтетрагидрофолат (метилированная форма фолиевой кислоты, которая доступна в сапплементации).
Как MTHFR влияет на фертильность?
Существуют два варианта гена, кодирующего фермент MTHFR
- C677T
- A1298C
Оба варианта могут быть связаны с трудностями зачатия, а также с врождёнными дефектами и осложнениями беременности.
*Генные полиморфизмы не диагностируют дефицитов, и не ставят диагнозов. Они говорят только лишь о предрасположенностях к дефицитам, а уже, когда они разовьются, то разовьются и диагнозы.
Но! Зачатие, беременность, эти состояния более чувствительны даже к «незначительным» дефицитам. И опять‑таки это МАТУШКА ПРИРОДА, организм сделает ВСЕ, чтобы женщина выживала во время лишений (в данном случае биохимических «лишений»), как можно дольше, лишая ресурсов для зачатия и вынашивания, они в такой ситуации не приоритетны! Тут уже не идёт речи о потомстве, речь может долгими годами идти о «выживании» этого организма, поставленного в ситуацию «блокадного Ленинграда» в годы Отечественной Войны.
Женщина, которая не ест зеленые листовые, спаржу, свёклу, брокколи, внутренние органы животных, бобовые легко вступит в дефицитное состояние. А женщина с генетическими полиморфизмами MTHFR и «соседних» генов ещё быстрее. Более того, женщинам с определённым сочетанием генных полиморфизмов Фолатного цикла нередко НЕ достаточно только лишь продуктов питания, богатых фолиевой и вит В12. Им нужна дополнительная сапплементация в АКТИВНЫХ формах. И ещё вопрос. А богаты ли фолиевой, вит В12 те продукты, которая ест «эта» девушка?
В научной литературе во многих случаях добавление фолиевой улучшало фертильность и результаты беременности.
*При мутациях С677Т НЕ следует использовать фолиевую в форме — фолиевой кислоты. Это логично, она просто не будет, в силу генной предрасположенности, преобразовываться в активную форму. Более того, НАОБОРОТ, будет способствовать повышенному гомоцистеину.
Упрощённо, фолиевая кислота для процесса метилирования, как квадратные колеса для машины.
Как вы думаете, сколько лет это взяло, чтобы гинекологи, репродуктологи начали применять именно АКТИВНУЮ форму вит В12/В9? В США более 20 лет, в России/СНГ даже с приходом «нутрициологии» — более 7 и до СИХ ПОР назначают синтетическую фолиевую в дозе 400 мгк для «галочки». Незнание закона не освобождает от ответственности, как говорится. Более декады с «бананами в ушах» и с отсутствием «доказательности», представляете сколько женщин настрадались?
Нам не стоит ждать, когда женщина потеряет беременность, или у неё случится 9 кругов ЭКО.
Делаем анализы на генетические полиморфизмы и на питательные дефициты на этапе планирования зачатия, и действуем соответственно анамнезу и результатам. Надо, наконец‑то, научиться уже быть ПРОактивными!
Качество ооцитов, эмбрионов, резерв яичников:
«Недостаточный статус фолиевой нарушает метилирование и целостность ДНК и повышает уровень гомоцистеина в крови.
Повышенные уровни гомоцистеина в фолликулярной жидкости коррелируют с незрелостью ооцитов и плохим качеством ранних эмбрионов, тогда как полиморфизмы гена MTHFR связаны с более низкими резервами яичников, сниженным ответом на фолликулярную стимуляцию и снижением шансов живорождения после ЭКО» (Laanpere et.al., 2010).
Вариант MTHFR C677T явно связан с мужским бесплодием, тогда как роль A1298C связь менее ясна.
Исследование Liu и др. (2015) «Роль генетических мутаций в генах ферментов, связанных с фолиевой кислотой, в мужском бесплодии» установило, что генетические мутации в генах ферментов, связанных с фолиевой, могут быть связаны с мужским бесплодием, однако результаты исследований были противоречивыми.
«Мы провели метаанализ с пробным последовательным анализом, чтобы изучить связь между мутациями MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G, MTRR A66G. Всего было отобрано 37 исследований. Наш метаанализ показал, что мутация MTHFR C677T является фактором риска мужского бесплодия как у пациентов с азооспермией, так и у пациентов с олигоастенотератозооспермией, особенно в азиатской популяции».
ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ, что, обычно, рассматривая вариабельности генов в ФОЛАТНОМ ЦИКЛЕ, который входит в ПУТЬ МЕТИЛИРОВАНИЯ, мы не рассматриваем только лишь ген MTHFR. Обычно рассматриваем ЧЕТЫРЕ точки — все вышеперечисленные генные варианты и это только часть всего пути Метилирования. Но, ФОЛАТНЫЙ ЦИКЛ важен для фертильности, зачатия, вынашивания, живорождения. Анализ называется: Генные полиморфизмы (мутации) фолатного цикла — 4 точки).
«С другой стороны, мутация MTHFR A1298C не была связана с мужским бесплодием. MTR A2756G и MTRR A66G были потенциальными кандидатами в патогенезе мужского бесплодия.
Наш метаанализ с последовательным пробным анализом доказал, что генетические мутации в генах ферментов, связанных с фолатами, играют ЗНАЧИТЕЛЬНУЮ роль в мужском бесплодии». (Liu et.al., 2015).
Большинство исследований MTHFR являются исследованиями «ассоциации» или по‑другому «корреляции», то есть НЕ ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫМИ связями. Причинно-следственные связи намного тяжелее доказать. Но и ассоциации мы учитываем. Хотя в случае с полиморфизмами MTHFR все гораздо легче по логике, в частности по вынашиванию беременности.
Высокий гомоцистеин — предрасположенность к тромбозам — сосуды плаценты тонкие и быстро тромбируются — плод не получает питание — самопроизвольный аборт.
ПЛЮС, учитывая, что приём фолиевой представляет собой вмешательство с низким уровнем риска и имеет тенденцию (уже декадами доказанную на практике) улучшать исходы беременности по всем аспектам, многие врачи просто рекомендуют приём добавок, а не тестируют на полимофизмы фолатного цикла.
Начинают тестировать генные полиморфизмы, когда женщина уже несколько раз потеряла беременность, что ужасно сказывается на психике таких женщин. Это сейчас знания о генных полиморфизмах распространились и внедрились в практику, а когда я открывала форум mornaturalforums.ru всего 13 лет назад, ничего подобного не знали и не использовали врачи США — в Классике, и тем более в России/СНГ. Масса женщин страдали, считали себя «наказанными» непонятно, за что, когда всего лишь им нужно было добавить МЕГАдозы фолиевой из-за их «слабой» генетики.
Обычно доза фолиевой в форме 5–MTHF для женщин с гетерозиготными или гомозиготными (более сильными мутациями): 5 000–10 000 мкг в день:
https://store.mornatural.com/search.php?search_query=folate
Процесс МЕТИЛИРОВАНИЯ необходим для координирования деления и развития клеток, что важно для процессов фертильности, зачатия и эмбрионального развития.
Развитие эндометрия (патология эндометрия):
— полиморфизмы MTHFR связаны с трудностями зачатия и ранней потерей беременности из-за проблем с эндометрием и имплантацией (Ikeda, 2012). То есть не только прогестерон, но и метилирование важно для развития эндометрия и «закрепления» беременности.
Исследования ЭКО показали, что женщины с мутациями MTHFR чаще сталкиваются с рецидивирующей (ПОВТОРЯЮЩЕЙСЯ) неудачей имплантации.
«Результаты показали, что комбинированный генотип MTHFR 677/MTHFR 1298 может быть связан с повышенным риском развития рецидивирующей неудачей имплантации» (Choi et.al., 2016).
Количество сперматозоидов.
«Некоторые мужчины с проблемами фертильности имеют низкую функцию MTHFR в сперме. Фолат улучшает количество сперматозоидов и показатели успешного лечения бесплодия». Несколько исследований, но приведу одно — двойное слепое, плацебо-контролируемое Wong et.al. (2002):
«Вывод: Общее количество нормальных сперматозоидов увеличивается после комбинированного лечения сульфатом цинка и фолиевой кислотой, как у мужчин с субфертильностью, так и у фертильных мужчин. Хотя положительное влияние на фертильность ещё предстоит установить, это открытие открывает возможности для будущих исследований и лечения бесплодия».
*ЦИНК и ФОЛАТ улучшают фертильность мужчин здоровых и со сниженной фертильностью.
Развитие яйцеклеток.
В исследовании ЭКО (Piervito D„Elia et.al. 2014):
- вариант полиморфизма MTHFR C677T связан с преждевременным извлечением ооцитов,
- вариант A1298C связан с меньшим количеством полученных ооцитов:
Эмбриональное развитие и полиморфизмы MTHFR.
Фолиевая обеспечивает основу для ряда строительных блоков ДНК, поэтому дефицит фолиевой может повлиять на деление клеток и вызвать врождённые дефекты.
Стимуляция и чувствительность ячников.
«Вариант MTHFR C677T связан с более высокими базальными уровнями ФСГ и требует большей стимуляции ФСГ во время лечения бесплодия, что предполагает меньшую чувствительность яичников».
АМГ и развитие фолликулов:
Женщины с вариантом полиморфизма C677T производят меньше фолликулов и имеют более низкий уровень АМГ после стимуляции яичников, хотя у них может быть более высокий исходный уровень АМГ. Женщинам с полиморфизмом С677Т так же требовалось больше ХГЧ для стимуляции высвобождения ооцитов. (Rosen, Mitchell P. et al. 2006).
Преждевременная недостаточность яичников:
«Вариант MTHFR C677T также был связан с преждевременной недостаточностью яичников, тогда, как вариант A1298C связан с более низкими шансами на успешную беременность после ЭКО».
ГОМОЦИСТЕИН:
Гомоцистеин в крови является показателем метилирования, хотя и при нормальном гомоцистеине могут возникнуть проблемы с метилированием.
Высокий уровень гомоцистеина в крови коррелирует с:
- Снижением эстрадиола и прогестерона лютеиновой фазы.
- На 33% повышенным риском ановуляции, как у женщин с СПКЯ, так и без него.
*Низкий уровень фолиевой — не единственный фактор, повышающий уровень гомоцистеина, поскольку проблемы с почками и щитовидной железой могут повышать гомоцистеин.
*В повышении гомоцистеина могут быть замешаны дефициты: В2, В6, В9, В12, цинка и ТМГ (TMG) -бетаина.
Интервенции по генным полиморфизмам MTHFR.
Наиболее очевидным выбором для вариабельностей гена MTHFR является добавление метилфолата.
*ОДНАКО, я призываю помнить о том, что ВСЯ группа витаминов В находится в определённой взаимосвязи друг с другом.
Второе, если есть дефицит вит В12 и добавить мегадозы фолиевой, вы замаскируете дефицит В12 и это опасно.
Поэтому там, где развился дефицит вит В9 вы наслаиваете монопрепарат на комплекс витаминов группы В минимум, а лучше на вит/мин комплекс.
«Мутация MTHFR C677T снижает активность фермента на 70%, а A1298C — примерно на 40%», исходя из исследований.
По фолиевой кислоте (синтетическая форма фолиевой), дополню, некоторые сообщения о клинических случаях и биохимические исследования показывают, что длительное применение высоких доз фолиевой кислоты (>5 мг в течение >6 месяцев) может в конечном итоге ингибировать функцию MTHFR.
Более того, «непреобразованная фолиевая кислота в крови также связана с некоторыми видами рака, хотя дефицит фолиевой кислоты также связан с раком» (Sauer et al. 2009).
При полиморфизмах MTHFR способность метаболизировать фолиевую кислоту снижается ещё больше, увеличивая риск побочных эффектов фолиевой кислоты (Tafuri et.al. 2018).
ВНИМАНИЕ! «Поскольку эти побочные эффекты не наблюдаются при приёме МЕТИЛфолата, метилфолат представляется более безопасным и лучшим выбором, особенно для пациентов с полиморфизмами MTHFR», и особенно в беременность и для плода (Ferrazzi et al. 2021).
*Для людей с мутациями MTHFR необходимо обращать внимание на продукты, обогащённые синтетической фолиевой кислотой, а их очень много!
- Рибофлавин (витамин B2) является кофактором для фермента MTHFR, дефицит B2 может также повышать уровень гомоцистеина. *Рибофлавин может снизить уровень гомоцистеина у людей с вариантом C677T (Moat, 2003).
- Пиридоксаль-5-фосфат — активная форма витамина B6 является ещё одним из важных кофакторов фермента, метаболизирующего гомоцистеин независимо от MTHFR.
- Креатин. Более 60% метильных групп тратится на образование креатина. Поэтому добавление креатина может снизить потребность в метильных донорах, включая МЕТИЛфолат. *Но в беременность мы креатин не рекомендуем. А вот холин хорошо, для интеллекта будущего ребёнка отлично.
- Холин и бетаин (в форме TMG) представляют собой молекулы, которые могут обеспечивать метильные группы независимо от фолатного пути, тем самым компенсируя низкую активность ферментов MTHFR. «Более высокое потребление холина и бетаина с пищей связано с более низким уровнем гомоцистеина независимо от фолиевой кислоты и других витаминов группы B» (Cho et.al. 2006).
*При повышенном ГОМОЦИСТЕИНЕ удобно работать формулами, в которые включены: В12, В2, В6, В9, TMG (бетаин).
Фармпрепараты, которые ведут к дефициту Фолиевой:
- Метотрексат
- Барбитураты
- Аспирин и салицилаты
- Метформин (дефицит фолиевой и В12)
- Препараты, снижающие кислотность желудка
- Гормональные контрацептивы и эстрогены
Лабораторные анализы, указывающие на дефициты витаминов В12, фолиевой, В6, проблемы с метилированием, к которым могут привести мутации генов Фолатного цикла:
- Уровень витамина В12 в крови — не в оптимальной норме или понижен
- Уровень витамина В9 в крови — ниже оптимальной нормы
- Гомоцистеин — повышен или выше 7–8 (метионин — низкий)
- Метилмалоновая кислота в органических кислотах мочи — повышена (В12)
- Форминоглутаминовая кислота в органических кислотах мочи — повышена (В9)
- Ксантуреновая кислота в органических кислотах мочи — повышена (В6)
- Кинуреновая — повышена (В6)
- Лейцин, изолейцин, валин в крови — повышены
- HVA-низкая и VMA-низкая в анализе катехоламины в моче или органические кислоты в моче
- Пироглутамат — высокий
- Антиглиадиновые антитела — повышены (тест на целиакию и глютеновую нетолерантность)
- Метаболиты эстрогенов и их соотношения в моче (в детоксикации эстрогенов большое значение играет метилирование) Или более широкий тест DUTCH https://store.mornatural.com/dutch-complete-test/
*Если снижен овариальный резерв и повышен ФСГ, ОБЯЗАТЕЛЬНО следует обратить внимание на генотипы MTHFR. Поскольку генетические полиморфизмы MTHFR тесно взаимодействуют с эпигенетикой (образ жизни, окружающая среда) и с другими генными полиморфизмами они по‑разному проявляются у каждого индивидуума. Успешные зачатие, беременность требуют учёта ряда полиморфизмов (минимум Фолатного цикла) и коррекции стиля жизни.
Источники:
Cho, Eunyoung, et al. “Dietary Choline and Betaine Assessed by Food-Frequency Questionnaire in Relation to Plasma Total Homocysteine Concentration in the Framingham Offspring Study.” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 83, no. 4, Apr. 2006, pp. 905–911, https://doi.org/10.1093/ajcn/83.4.905. Accessed 5 Dec. 2020.
Choi, Youngsok, et al. “Genetic Variation of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Thymidylate Synthase (TS) Genes Is Associated with Idiopathic Recurrent Implantation Failure.” PLOS ONE, vol. 11, no. 8, 25 Aug. 2016, p. e0160884, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160884.
Ferrazzi, Enrico, et al. “Folic Acid versus 5- Methyl Tetrahydrofolate Supplementation in Pregnancy.” European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, vol. 253, Oct. 2020, pp. 312–319, https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.06.012. Accessed 30 Mar. 2021.
Ikeda, Shuntaro, et al. “Roles of One-Carbon Metabolism in Preimplantation Period.” Journal of Reproduction and Development, vol. 58, no. 1, 1 Jan. 2012, pp. 38–43, https://doi.org/10.1262/jrd.2011-002. Accessed 23 Mar. 2025.
Laanpere, Margit, et al. “Folate-Mediated One-Carbon Metabolism and Its Effect on Female Fertility and Pregnancy Viability.” Nutrition Reviews, vol. 68, no. 2, Feb. 2010, pp. 99–113, https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2009.00266.x.
Liu, Kang, et al. “Role of Genetic Mutations in Folate-Related Enzyme Genes on Male Infertility.” Scientific Reports, vol. 5, no. 1, 9 Nov. 2015, pp. 1–13, www.nature.com/articles/srep15548, https://doi.org/10.1038/srep15548.
Moat, S. J. “Effect of Riboflavin Status on the Homocysteine-Lowering Effect of Folate in Relation to the MTHFR (C677T) Genotype.” Clinical Chemistry, vol. 49, no. 2, 1 Feb. 2003, pp. 295–302, https://doi.org/10.1373/49.2.295.
Piervito D’Elia, et al. “MTHFR Polymorphisms C677T and A1298C and Associations with IVF Outcomes in Brazilian Women.” Reprod Biomed Online, vol. 28, no. 6, 1 June 2014, pp. 733–738, https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.02.005. Accessed 8 July 2023.
Rosen, Mitchell P, et al. “Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Is Associated with Ovarian Follicular Activity.” Fertility and Sterility, vol. 88, no. 3, Sept. 2007, pp. 632–8, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17572411/, https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.11.165.
Sauer, Julia, et al. “Too Much Folate – a Risk Factor for Cancer and Cardiovascular Disease?” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 12, no. 1, 1 Jan. 2009, pp. 30–36, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2790187/, https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32831cec62.
Tafuri, Laura et.al. “The Hazards of Excessive Folic Acid Intake in MTHFR Gene Mutation Carriers: An Obstetric and Gynecological Perspective.” Https://Www.researchgate.net/Publication/324697309_The_hazards_of_excessive_folic_acid_intake_in_MTHFR_gene_mutation_carriers_An_obstetric_and_gynecological_perspective, Clinical Obstetrics Gynecology and Reproductive Medicine , Jan. 2018, doi:10.15761/COGRM.1000215.
Wong, Wai Yee, et al. “Effects of Folic Acid and Zinc Sulfate on Male Factor Subfertility: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial.” Fertility and Sterility, vol. 77, no. 3, Mar. 2002, pp. 491–498, https://doi.org/10.1016/s0015-0282(01)03229-0.
